高血压治疗“斗辩”有新转机

添加日期：2011年2月14日 阅读：695

　　孔子东游遇两儿斗辩：一曰：“日初出大如车盖，日中则如盘盂，此不为远者小而近者大乎?”一曰：“日初出则沧沧凉凉，及其日中如探汤，此不为近者热而远者凉乎?”孔子不能决……
　　而“高血压患者的获益来自单纯的降压作用，还是降压外的保护作用?”一直以来亦是医学界争辩之题，难以决之：
　　*1961年，Framingham心脏研究显示高血压病人心血管事件的危险性增加;
　　*1997年Syst-Eur研究、2003年BPLTTC荟萃分析和JNC7、2003年
　　公布的ALLHAT研究等众多资料一致支持：降压才是硬道理;
　　*2002年，《Lancet》杂志上LIFE研究的公布，2004年VALUE研究
　　中基于连续中值配对的亚组分析，“降压以外作用”风光无限;
　　*2004年，ASCOT-BPLA研究的结果尚未阐明，2005年的ASCOT-
　　CAFE研究，究竟能带给我们什么??
　　降压VS降压以外作用—僵局难破?
　　降压与高血压人群获益，一衣带水
　　从1961年Framingham心脏研究*早认识到高血压与心脏病的关系，1970年进一步认识到高血压与卒中的关系。降压与降低心血管危险一衣带水的关系在多项严格临床试验的验证之下日渐牢固。继Framingham心脏研究*先证实了高血压治疗的重要性后，2003年JNC7高血压防治指南已明确指出“血压与心血管事件危险性之间的关系是连续、一致的，并独立于其他危险因素。血压越高，患心肌梗死、心力衰竭、卒中和肾病的风险越高。降压治疗能减少卒中事件35%~45%;减少心肌梗死20%~25%;减少心力衰竭50%以上”。2005年ASH会议新定义高血压，把高血压从单纯的血压读数扩大到包括总的心血管危险因素。回顾降压与高血压人群获益从发现到列入治疗指南这四十余年，大型临床试验和荟萃分析(Framingham研究、Syst-Eur研究、BPLTTC荟萃分析等)无疑是这一历程强有力的推动者。对于已广为大家熟知的Syst-Eur研究(1997年)、STOP-Hypertension-2研究(1999年)以及VALUE研究(2004年)在此不再赘述，本文重点简述2005年的高血压研究新进展，从中亦不难看出：“降压是减少心血管事件的根本”的论断决非空穴来风，而具有坚实的循证医学证据作为依托。
　　ALLHAT亚组研究
　　2005年6月，第15届ESH年会报告了ALLHAT试验亚组结果，亚组集中分析了高血压伴冠心病的患者及高血压伴代谢综合征的患者的终点结果，研究中两组血压的下降相似(氨氯地平组略优于赖诺普利组1~2mmHg，但无显著差异)，其研究终点事件总的冠心病、死亡、总心血管事件和终末期肾病等二者也没有差异，由此可见，患者并没有因为用不同的药物而得到降压外的获益，也即是这一研究并未发现血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和CCB存在降压外的作用。对高血压伴冠心病患者进行6年降压治疗后发现，不论基线是否存在冠心病，采用ACE抑制剂赖诺普利与钙通道阻滞剂(CCB)氨氯地平治疗，在致死及非致死性冠心病的发生终点上，2种药物长期治疗无显著差异。在脑卒中终点的发生上，氨氯地平优于ACE抑制剂，基线有冠心病的高血压患者，氨氯地平使卒中危险降低29%(P=0.04);基线无冠心病者，氨氯地平使卒中危险降低20%(P=0.03)。
　　高血压伴代谢综合征患者分别接受利尿剂、ACE抑制剂及CCB治疗6年，3组累积冠心病事件发生率无差异。表明，有代谢综合征的高血压患者接受CCB、ACE抑制剂及利尿剂长期治疗，对终点的影响是一致的，患者同样没有因为用药的不同而额外获益。
　　VALUE亚组试验
　　VALUE试验的亚组单药治疗分析结果亦在第15届ESH的年会上公布。单药分析亚组研究观察了VALUE主研究中15313例患者中的7080例(46%)，其中6个月药物调节期结束时仍坚持服用血管紧张素受体拮抗剂(ARB)缬沙坦单药者3263例，服单药CCB氨氯地平者3817例，单药随访时间为3.6年。按照VALUE试验的假说，血压降至同等水平在减少心血管事件方面，ARB应优于CCB，但这一亚组的结果与VALUE全组研究的结果一致：在治疗的全程中，通过诊室血压测量，2个药物组患者的血压降低幅度和心血管复合主要终点无差异，由此可见：ARB缬沙坦没有超越降压以外的益处，患者的获益并不因药物不同而有区别，再次提示降压外作用的益处仍然缺乏证据。
　　FEVER研究
　　这是一项在中国进行的双盲、安慰剂对照、随机大型高血压临床试验(详细研究方案介绍、结果以及相关评论可参见《国际循环》2005年第8期和2006年第3期)。入选了近1万例中国高危高血压患者，给予非洛地平+利尿剂或单用利尿剂持续治疗60个月，主要终点是致死及非致死性脑卒中。结果显示，联合治疗组与单药治疗组相比，全程血压进一步降低4/2mmHg，相应的联合治疗组主要终点致死及非致死性脑卒中降低28%;在次要终点方面，联合治疗组较单药组使心血管事件发生率降低28%，总的心血管事件发生率降低28%，总的心脏事件发生率降低34%，全因死亡率降低30%，心血管病死亡率降低32%，心衰的发生率降低24%，癌症发生率降低40%。此研究进一步证实，血压降的低一些，则更有利于减少心血管事件。
　　2005年ASH年会**们的讨论
　　Lowa大学Hunsicker认为，心血管终点表现出的RAS抑制剂的益处主要源于血压的降低，他列举了HOPE和PEACE研究。在HOPE研究中，血压降低极微弱但却获得明显的益处，似乎应归于ACE抑制剂雷米普利降压以外的好处;但HOPE近期的亚组研究显示，通过24小时血压测量，雷米普利使夜间血压明显降低，这种降低可能显示更大的益处，而不一定是ACE抑制剂降压以外的获益。从PEACE研究中发现，在2组血压控制良好一致的情况下，在主要终点上并没有显示ACE抑制剂具有更多的益处。
　　降压外的保护作用，承载希冀?
　　虽然高血压及其相关的心脑血管疾病已得到足够的重视，但全球约8亿高血压患者(中国则约有1.6亿)的**数据，占全世界人口死亡原因6%的巨大份额，加之毫不理想的高血压的控制率(即使在经济发达的美国，也仅21%的高血压患者将血压降至140/90mmHg以下。而在我国，降压治疗的达标率更低)。仅从降压一条途径为高血压患者寻求心血管获益，是否存在孤注一掷之嫌?在如此众多的高血压人群降压治疗仍不满意的前提下，将心血管获益的希望加载至“降压外的保护作用”，又是否失之偏颇? 
　　HOPE研究和LIFE研究“风乍起，吹皱一池春水”
　　LIFE研究和HOPE研究为“降压以外作用”提供*为有力的佐证。两项研究均认为，在冠心病或糖尿病合并至少一项危险因素(HOPE研究)和合并左室肥厚的高血压患者(LIFE研究);至研究结束时，治疗组与对照组血压下降的幅度不足以解释心脑血管的获益。因此，研究者将个中差异归功于RAS系统阻断的降压外作用。 
　　ASCOT-BPLA研究结果，待解之惑 
　　2005年ESC年会上公布了ASCOT-BPLA研究(可登录《国际循环》网站“ESC2005年专题报道”下载ASCOT全文和幻灯片资料)结果，为似已陷入僵局的双方，再次拉开了争辩之战。ASCOT-BPLA试验共纳入19257名年龄在40~79岁且合并至少3项其他心血管危险因素的高血压患者进行多中心、前瞻性、随机对照研究。患者随机分入以氨氯地平为基础的治疗组(服用氨氯地平5~10mg，必要时加用培垛普利4~8mg)，或以阿替洛尔为基础的治疗组(服用阿替洛尔50~100mg，必要时加用苄氟噻嗪1.25~2.5mg)，*终由于阿替洛尔组有较高的死亡率而提前终止了ASCOT研究。整个治疗氨氯地平组血压数值均低于阿替洛尔组，试验期间平均血压较对照组低2.7/1.9mmHg。 
　　ASCOT-BPLA的结果令“降压才是硬道理”的支持者欣喜不已：将血压间的这些差异，转换为高血压患者的获益则是氨氯地平组致死性和非致死性卒中(P=0.0003，与对照组相比)、总心血管事件和血运重建(P<0.0001)、全因死亡(P=0.025)及新发糖尿病(P<0.0001)均显著降低。而“降压以外作用”的支持者也是如获至宝：从整个试验过程来看，两组间平均2.7mmHg的收缩压差值*多只会产生4%~8%的冠脉事件差异和11%~14%的卒中事件差异，如从长期前瞻性观察资料来看，冠脉事件差异和卒中事件的差异也只有8%和11%，而研究中患者获益远远超过血压差异预测的结果，因此研究中观察到的氨氯地平组多方面显著的心血管事件预防优势应该不能完全以降压治疗试验者合作组织(BPLTTC)血压控制更佳的理论来解释。 
　　高血压患者心血管获益究竟是降压作用，还是降压以外作用，似乎已陷入僵局，但中心动脉压的介入，让这场“斗辩”出现转机。 
　　中心动脉压—“斗辩”转机? 
　　中心动脉压≠外周动脉压 
　　血压测定——概念外延掩盖了内涵 
　　无论是持“降压作用”论者，还是“降压以外作用”论者，赖以依托的循证医学证据均以肱动脉压能准确反映中心动脉压为假设。此外，从血压测量产生(1896年)至今110年间，临床也好、试验也罢，血压的测量对象都是外周动脉压。抗高血压治疗争辩双方所关注的焦点也在无声无息中由血压概念的外延“外周动脉压”替代了概念的内涵“中心动脉压”。ASCOT-CAFE研究观察了不同时间点的肱动脉压以及中心动脉收缩压。在整个研究的各时间点，两治疗组患者的平均年龄和性别构成均无差异。两治疗组压力负荷的总和用每个参数的平均曲线下面积(AUC)来表示。虽然在整个CAFE研究中，两治疗组之间的肱动脉压无显著性差异(AUC差异：0.7mmHg;95%CI： 
　　-0.4~1.7;P=0.2)，但是氨氯地平±培哚普利治疗组的中心动脉收缩压显著低于阿替洛尔±噻嗪类治疗组(AUC差异：4.3mmHg;95%CI：3.3~5.4;P<0.0001)。而且，在CAFE研究的所有时间点，肱动脉压和中心大动脉压之间的差异都是一致的。由此可见，作为血压概念的外延“外周动脉压”无法完全替代概念的内涵“中心动脉压”。 
　　中心动脉压与心血管危险关系更为密切 
　　2005年AHA会议上RomanMJ报告了他进行的theStrongHeartStudy，该研究纳入2662例患者，平均年龄63岁，随访3.4年，结果发现与外周动脉压相比，中心动脉压能更好地预测临床心血管事件。在校正了年龄、性别、体重指数、吸烟、LDL-C和糖尿病等因素后，主动脉收缩压、主动脉脉压与心血管疾病发生率独立相关(每10mmHg的相对风险分别为1.07和1.10，P值分别为0.043和0.009)，进一步校正颈动脉粥样硬化病变，中心主动脉脉压仍然与心血管疾病呈显著相关。 
　　中心动脉压与心血管临床研究的第*次终点评价——CAFE研究 
　　更为令人关注的则是2005年11月AHA会议公布的ASCOT研究*新亚组研究CAFE研究，是第*次评价中心动脉压与心血管临床研究终点相关性的大型研究，比较了两种不同的治疗方案：传统方案(阿替洛尔±噻嗪类)和新的治疗方案(氨氯地平±培垛普利)对中心动脉压以及其他血液动力学参数的影响(具体研究方案和结果详情可参见2006年第3期《国际循环》)。 
　　CAFE研究证实中心动脉压与心血管临床事件关系更为密切 
　　CAFE研究为了评价血压与血液动力学指数跟临床结局之间的关系，采用了根据血压以及血液动力学指数时相进行调整的Cox比例风险模型以及事后定义的复合临床终点。研究分别采用了三个模型：从ASCOT随机开始评价复合临床终点(模型1)，从CAFE研究**测定中心动脉压开始的评价(模型2)以及从**测定中心动脉压开始的评价并排除在此之前已经出现事件的患者(模型3)。结果表明，在所有三个模型中，中心动脉脉压、中心动脉压力波增强压力、输出压力波高度以及肱动脉脉压都与复合临床终点显著相关(P<0.01)。对Cox回归模型进行年龄和基线风险因素校正后，中心动脉脉压在所有三个模型中与复合临床终点仍显著相关。另外，在校正后模型2和模型3中，中心动脉压力波增强压力和/或外周脉压与复合临床终点仍存在显著的相关性。 
　　基线相同——CAFE研究可以用于解读ASCOT-BPLA 
　　CAFE研究是一前瞻性随机临床试验，共纳入2199例患者，而这些观察对象来自于ASCOT研究的5家中心，统计分析证实CAFE研究受试者的基线情况与ASCOT研究受试者总体基线情况是基本相似，因此，在CAFE研究中观察到的两治疗方案对中心动脉压和血液动力学的影响差异也适用于整个ASCOT研究。ASCOT研究表明，与基于阿替洛尔±噻嗪类的治疗方案相比，氨氯地平±培哚普利治疗方案能显著降低患者发生冠状动脉事件、心血管死亡以及脑卒中的风险。对ASCOT不同临床终点的分析表明，常见的危险因子和肱动脉压差异不能解释氨氯地平±培哚普利治疗方案心血管结局更佳的原因。因此，ASCOT研究者以及相关的述评也认为，对中心动脉脉压影响的差异可能是导致两组治疗方案临床终点不一致的原因。CAFE研究表明氨氯地平±培哚普利治疗方案比基于阿替洛尔±噻嗪类的治疗方案能够更显著地降低中心动脉压，这为ASCOT治疗组之间不同临床终点提供了一个全新的解释。重要的是，如果仅测量肱动脉压是无法发现这些差异的。 
　　2006年ASCOT-CAFE研究的发表，无疑为医者拓展了思路，为抗高血压治疗的认识另辟蹊径，打开了一扇眺望的窗。此外，CAFE研究在前瞻性随机临床试验层次上，揭示中心动脉压与终点事件的关系，从而激活以往众多有关降压药物影响中心动脉压的临床研究，有助于深入破译来自HOPE、LIFE研究中阻断RAS系统带来“降压外获益”的推测，推动更合理降压治疗策略的制订和进一步深入研究的开展。(表ASCOT研究和LIFE研究的比较) 
　　高血压中间替代终点—下一热点花落谁家? 
　　高血压研究的重要难题之一是由于血压控制不满意而造成的脑、肾、外周血管及心脏等靶器官损伤。如何解决与高血压同时存在的几种疾病(灶性肾小球硬化、肾小管间质病、高血脂、动脉粥样硬化、冠状动脉病、胰岛素抵抗和脑卒中)的预防与药物治疗问题?一直是医学界为之努力的目标。新诊断高血压通常属低危人群，没有靶器官损害和心血管疾病，年龄比较轻。患者早期因未得到及时治疗，逐步进展到出现靶器官损害如LVH、血管壁重构和临床蛋白尿(中间或替代终点)等较高危状态。患者进一步发展到不可逆的高危状态，出现冠心病、心衰、卒中/短暂脑缺血(TIA)或肾脏疾病等硬终点。BryanWilliams教授指出，在中间危险状态下，LVH、临床蛋白尿等重要的中间或替代终点实际上预示了这些结果的发生，因此，这些终点也具有相当重要的临床意义。而近年来，高血压大型临床试验关注的也不再只是硬终点，还涉及了这些重要的中间或替代终点。在过去的几年里，左室肥厚、蛋白尿和新发糖尿病的临床意义已经被广泛讨论。 
　　2005年ESC年会**建议 
　　2005年ESC年会上英国LeicesterRoyalInfirmary的Williams教授提出的建议：“第*，高血压治疗策略应该考虑到总的心血管风险，而不是单一的危险因素。第二，替代终点可能作为某一特定治疗长期应用时风险和获益增加的有力指征，在选择抗高血压治疗时，来自中间终点的疗效证据也应予以考虑。” 
　　2006年，由于ASCOT-CAFE研究结果的公布和正式发表，引出了动脉弹性功能的新热点。 
　　新热点：CAFE研究带来——动脉弹性功能 
　　2006年ASH将高血压新定义为由许多病因引起的不断进展的心血管综合征，临床上其心血管事件表现各异，但总的发生发展过程都是由血管内皮功能的障碍所引起，导致血管壁功能和结构的损害，继而引起靶器官损害。可见血管功能的改变对高血压患者的心血管影响*早也*重要，而血管脏器的结构改变则强化了这些损害的进展。 
　　CAFE研究带来的资讯 
　　CAFE研究带来了抗高血压研究的另一新热点正是动脉弹性，在这一大规模临床试验中**采用反映动脉弹性功能的指标并获得了预期结果。 
　　在CAFE研究的所有时间点，氨氯地平±培哚普利组和阿替洛尔±噻嗪类组在中心动脉舒张压之间的差异相对较小(AUC差异：1.4mmHg;95%CI：0.6~2.1;P<0.001)，这表明导致这两种治疗方案疗效差异的主要因素在于中心动脉收缩压。氨氯地平±培哚普利治疗组的中心动脉脉压也显著低于阿替洛尔±噻嗪类治疗组(AUC差异：3.0mmHg;95%CI：2.1~3.9;P<0.0001)，远远高于两组间的外周动脉脉压。可见氨氯地平组更好地降低了收缩压，故而保持了较低的脉压差值。 
　　研究进一步分析了研究中外周/中心动脉收缩压变化的原因：收缩压是由左心射血压力波和反射波迭加而成，在研究中二组肱动脉收缩压平均差异仅为0.7mmHg，而中心动脉收缩压的平均差异却高达4.3mmHg;此外，与氨氯地平±培哚普利治疗组相比，阿替洛尔±噻嗪类治疗组的心室射血输出压力波波幅(P1高度)并没有增加，而反射波迭加压力(增强压力)明显增加，因此中心动脉收缩压增加应该是由于反射波迭加压力的增强。其主要原因是β受体阻滞剂的治疗使收缩期射血时间**，输出压力波峰时间(T1)**，从而使反射波迭加于收缩期晚期的幅度增加，进一步增加了中心动脉收缩压增高可能性。因此CAFE研究者提出，CAFE研究的结果支持β受体阻滞剂不再作为初始治疗的降压药物的结论 
　　正在进行的TROPHY与ONTARGET研究分别采用C1、C2与PWV指标，预示着改善动脉弹性功能将成为新的治疗热点。 

        责任编辑：季芸    WWW.1168.TV     2011-2-14 15:01:38

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